Σε μια γυναίκα με φυσιολογικό έμμηνο κύκλο, με την πάροδο της ηλικίας παρατηρείται σταδιακή μείωση του αριθμού των ώριμων ωαρίων, διαταραχές της περιόδου, ανεπάρκεια ωοθηκικών ορμονών, ανωορρηξία, μειωμένη γονιμότητα και τελικά πλήρης και μη αναστρέψιμη διακοπή του έμμηνου κύκλου, γνωστή ως εμμηνόπαυση.
Η εμμηνόπαυση συνήθως εμφανίζεται στην ηλικία των 51-52 ετών. Ως Πρόωρη Ωοθηκική Ανεπάρκεια (ΠΩΑ) ορίζεται η απώλεια της φυσιολογικής ωοθηκικής λειτουργίας πριν από την ηλικία των 40 ετών. Τα τελευταία χρόνια παρατηρείται αύξηση της συχνότητας εμφάνισης της ΠΩΑ, με πρόσφατα δεδομένα να δείχνουν ποσοστό εμφάνισης 3,5%, σημαντικά υψηλότερο του 1% που θεωρούταν έως πρόσφατα. Η αύξηση αυτή αποδίδεται τόσο στη βελτίωση της ενημέρωσης και της ευαισθητοποίησης των γυναικών όσο και στα πιο εξελιγμένα διαγνωστικά εργαλεία που έχουμε στη διάθεσή μας, αλλά και στον σύγχρονο τρόπο ζωής. Αν τα αίτια δεν είναι πάντα εύκολο να προσδιοριστούν, εντούτοις υπάρχουν γνωστές συσχετίσεις με ιατρογενείς παράγοντες (όπως χειρουργικές επεμβάσεις στις ωοθήκες), αυτοάνοσα νοσήματα και χρωμοσωμικές ανωμαλίες. Επιπλέον, σε περιπτώσεις που η γυναίκα έχει υποβληθεί σε χημειοθεραπείες ή ακτινοθεραπείες, οι οποίες ως γνωστό επηρεάζουν αρνητικά τη λειτουργία των ωοθηκών, η πιθανότητα εμφάνισης ΠΩΑ είναι κατά πολύ αυξημένη. Τέλος, υπάρχει σημαντική συσχέτιση με το οικογενειακό ιστορικό. Υποψία για ΠΩΑ μπορεί να εγερθεί από συμπτώματα παρόμοια με εκείνα της εμμηνόπαυσης, αλλά σε νεαρότερη ηλικία, όπως διαταραχές της εμμήνου ρύσης, έντονες εξάψεις, νυχτερινές εφιδρώσεις και κολπική ξηρότητα, αλλά και ψυχολογικές μεταπτώσεις, ενώ η υπογονιμότητα αποτελεί το κύριο επακόλουθο. Στη διαγνωστική προσέγγιση περιλαμβάνονται υψηλά επίπεδα θυλακιοτρόπου ορμόνης (FSH), μειωμένη παραγωγή οιστρογόνων και χαμηλή τιμή αντιμυλλερίου ορμόνης (ΑΜΗ). Συμπληρωματικά διαγνωστικά εργαλεία αποτελούν το υπερηχογράφημα για την εκτίμηση των ωοθηκών και της μήτρας, καθώς και οι εξετάσεις θυρεοειδούς. Το γονιδιακό υπόβαθρο της ΠΩΑ Όσον αφορά το γονιδιακό υπόβαθρο της ΠΩΑ, έχουν εντοπισθεί μεταλλάξεις σε γονίδια που εμπλέκονται στη λειτουργία και την ανάπτυξη των ωοθηκών, καθώς και σε γονίδια που ελέγχουν τη σύνθεση ορμονών. Οι γενετικές αυτές παραλλαγές ως αποτέλεσμα των μεταλλάξεων (πολυμορφισμοί) έχουν συσχετισθεί με αυξημένο κίνδυνο για ΠΩΑ, καθιστώντας τη μελέτη τους πολύτιμη για την πρόβλεψη της ηλικίας εμμηνόπαυσης και κατ΄ επέκταση για την προστασία της γονιμότητας. Ωστόσο, αυτές οι σπάνιες παραλλαγές εξηγούν μόνο μέρος των περιπτώσεων. Σε πολλές γυναίκες δεν εντοπίζεται συγκεκριμένη μονογονιδιακή αιτία, γεγονός που αναδεικνύει την ανάγκη για πιο ολιστικές γενετικές προσεγγίσεις, όπως η εκτίμηση σπολυγονιδιακού κινδύνου (ή Polygenic Risk Score – PRS).
Το PRS ως εργαλείο πρόβλεψης
Η Εκτίμηση Πολυγονιδιακού Κινδύνου (PRS) είναι μία νέα, ραγδαία αναπτυσσόμενη προσέγγιση στη γενετική πρόβλεψη. Πρόκειται για μια γενετική ανάλυση που υπολογίζει την πιθανότητα εμφάνισης μίας νόσου ή ενός χαρακτηριστικού με βάση το σύνολο πολλών γενετικών παραλλαγών (γονιδίων).
Η μέθοδος PRS συνυπολογίζει χιλιάδες ή και εκατομμύρια μικρές γενετικές επιδράσεις (συνήθως SNPs – Single Nucleotide Polymorphisms), καθεμία από τις οποίες αυξάνει ή μειώνει ελαφρώς τον κίνδυνο. Το συνολικό αποτέλεσμα είναι ένα γενετικό σκορ κινδύνου, που δείχνει αν το άτομο έχει χαμηλότερο, μέσο ή υψηλότερο γενετικό κίνδυνο σε σύγκριση με τον γενικό πληθυσμό.
Όσον αφορά την ΠΩΑ, η εκτίμηση βασίζεται στο γεγονός ότι η ωοθηκική γήρανση και η πρώιμη εξάντληση του ωοθηκικού αποθέματος έχουν πολυγονιδιακό χαρακτήρα, δηλαδή είναι το αποτέλεσμα επιδράσεων από πολλές παραλλαγές/πολυμορφισμούς. Έχει βρεθεί ότι οι παραλλαγές αυτές δεν είναι ισχυρές, αλλά υπάρχει μεγάλος αριθμός αυτών με μικρή επίδραση. Αξιοσημείωτο είναι ότι στη μεγαλύτερη μελέτη μέχρι σήμερα χρησιμοποιήθηκαν περίπου 290 παραλλαγές/πολυμορφισμοί για την πρόβλεψη της πρώιμης εμμηνόπαυσης. Σε συνδυασμό δημιουργούν ένα μετρήσιμο γενετικό αποτύπωμα κινδύνου.
Πώς πραγματοποιείται η εξέταση και πώς ερμηνεύεται στην εκτίμηση κινδύνου;
Η διαδικασία περιλαμβάνει λήψη δείγματος σάλιου με ειδικό κιτ και, σε ορισμένες περιπτώσεις, αίματος. Από το δείγμα απομονώνεται το DNA και με εξειδικευμένες τεχνικές εντοπίζονται οι γενετικές παραλλαγές σε πολλά γονίδια που συνδέονται με την ΠΩΑ. Οι παραλλαγές αυτές μπορεί να συσχετίζονται με την ηλικία φυσικής εμμηνόπαυσης, τη διάρκεια της γόνιμης περιόδου και συγκεκριμένα χαρακτηριστικά της ωοθηκικής λειτουργίας.
Με βάση δεδομένα από μεγάλες μελέτες, κάθε παραλλαγή έχει στατιστικό βάρος που αντιπροσωπεύει το μέγεθος της επίδρασής της.
Με μαθηματικούς υπολογισμούς προσδιορίζεται το PRS. Οι υπολογισμοί προσμετρούν το άθροισμα των «επικίνδυνων» μεταλλάξεων που εντοπίσθηκαν, σταθμισμένων ανάλογα με τη βαρύτητα της επίδρασης της κάθε μίας.
Σε επόμενο βήμα, εκτιμάται ο κίνδυνος πρόωρης εμμηνόπαυσης σε σχέση με πληθυσμιακά δεδομένα αναφοράς, τοποθετώντας κάθε άτομο σε τεταρτημόρια και κατ΄ επέκταση σε κατηγορίες κινδύνου εμφάνισης ΠΩΑ (υψηλός κίνδυνος >80%, 20-80% ενδιάμεσος κίνδυνος, <20% χαμηλός κίνδυνος). Είναι σημαντικό να επισημανθεί ότι το PRS δεν προβλέπει με βεβαιότητα αν μια γυναίκα θα εμφανίσει ΠΩΑ, αλλά εκτιμά τη σχετική πιθανότητα. Στην πράξη, μπορεί να συνδυαστεί με βιολογικούς δείκτες της ωοθηκικής λειτουργίας, κλινικά δεδομένα, καθώς και περιβαλλοντικούς παράγοντες και τρόπο ζωής, ώστε να βελτιωθεί η πρόβλεψη. Ωστόσο, για την αξιολόγηση του PRS θα πρέπει ναλαμβάνεται υπόψη η πιθανότητα να μην καλύπτονται σπάνιες μεταλλάξεις οι οποίες ενδεχομένως να έχουν μεγάλη επίδραση. Τέλος, είναι απαραίτητο η ερμηνεία των αποτελεσμάτων να γίνεται από εξειδικευμένο γενετιστή ή γιατρό.
Κλινική σημασία και προοπτικές
Το PRS μπορεί να προσθέσει πολύτιμες πληροφορίες πέρα από τους κλασικούς παράγοντες κινδύνου καθιστώντας την πρακτική και την προληπτική χρησιμότητα της μεθόδου τεράστια. Στην περίπτωση αυξημένου κινδύνου μπορεί να προσαρμοστεί εξατομικευμένο πρόγραμμα παρακολούθησης ή πρόληψης. Η παρακολούθηση της γονιμότητας, η συμβουλευτική, αλλά και η λήψη μέτρων διατήρησης της γονιμότητας όπως η κρυοσυντήρηση ωαρίων, αποτελούν άξονες που το PRS μπορεί να κατευθύνει, ανάλογα με το εύρημα.
Ως μία δυναμικά εξελισσόμενη μέθοδος, σημειώνει διαρκή βελτίωση, δεδομένου ότι συνεχώς εντοπίζονται όλο και περισσότεροι γενετικοί πολυμορφισμούς, αλλά και δημιουργεί νέες προοπτικές. Για παράδειγμα, την ένταξη περισσότερων γενετικών στοιχείων που αφορούν σε πιο σπάνιες μεταλλάξεις ή τη χρήση νέων αλγόριθμων με την ενσωμάτωση μηχανικής μάθησης. Αν και το PRS για την ΠΩΑ δεν είναι ευρέως διαθέσιμο κλινικά, εφαρμόζεται πιλοτικά σε κέντρα γονιμότητας και ερευνητικά προγράμματα.
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ
Η χρήση του Πολυγονιδιακού Σκορ Κινδύνου (PRS) στην εκτίμηση της πιθανότητας για Πρόωρη Ωοθηκική Ανεπάρκεια ή πρώιμη εμμηνόπαυση αποτελεί ένα πολλά υποσχόμενο πεδίο. Υπάρχουν ήδη ενθαρρυντικά δεδομένα που δείχνουν ότι γυναίκες με υψηλό PRS έχουν σημαντικά αυξημένο κίνδυνο για ΠΩΑ. Ωστόσο, η ακριβής κλινική χρησιμότητα, η διακριτική ικανότητα, η γενίκευση σε διαφορετικούς πληθυσμούς και οι ηθικές προεκτάσεις πρέπει να διερευνηθούν προσεκτικά. Μελλοντικές έρευνες και περαιτέρω κλινικές μελέτες θα είναι κρίσιμες για την αξιολόγηση του PRS στην προληπτική και αναπαραγωγική ιατρική πριν την ενσωμάτωσή του στην κλινική πρακτική. Βασίλης Κελλάρης Μαιευτήρας – Γυναικολόγος Ivf Specialist Διδάκτωρ Πανεπιστήμιου Αθηνών Ιδρυτής του Μη κερδοσκοπικού σωματείου Be-Live
Γράφει ο : Βασίλης Κελλάρης, Μαιευτήρας – Γυναικολόγος Ivf Specialist.
Διδάκτωρ Πανεπιστήμιου Αθηνών Ιδρυτής του Μη κερδοσκοπικού σωματείου Be-Live
