Ιωάννης Γεωργίου,
Καθηγητής Ιατρικής Γενετικής Και Υποβοηθούμενης Αναπαραγωγής,
Ιατρικού Τμήματος Πανεπιστήμιου Ιωαννίνων
Η γονιδιακή τροποποίηση (ΓΤ) -το λεγόμενο Gene Editing- έχει τα τελευταία χρόνια ανακηρυχθεί ως προοπτική διόρθωσης του γενετικού υλικού των κυττάρων στα πλαίσια της γονιδιακής θεραπείας. Πράγματι, υπάρχουν σήμερα πολλές εφαρμογές της ΓΤ σε σωματικά κύτταρα που προορίζονται για κυτταρικές ή γονιδιακές θεραπείες και με πολύ καλά αποτελέσματα. Όμως, τι μπορεί να προσφέρει η Γονιδιακή Τροποποίηση στα αναπαραγωγικά κύτταρα, ωάρια, σπερματοζωάρια και προεμφυτευτικά έμβρυα;
Οι δυνατότητες είναι πολλές, είτε ερευνητικές, είτε θεραπευτικές, στους γαμέτες και στα προεμφυτευτικά έμβρυα. Σε όλα τα στάδια της ανάπτυξης, ιδιαίτερα πριν από την εμβυομεταφορά, η τεχνολογία αυτή μπορεί: •να διορθώσει μεταλλάξεις (κλινική εφαρμογή)
- να διαφοροποιήσει τη γονιδιακή έκφραση (κλινική ή ερευνητική εφαρμογή)
- να κάνει επιγενετική τροποποίηση (κλινική ή ερευνητική εφαρμογή)
- να κάνει άμεσα ορατή τη λειτουργία των πρωτεϊνών (ερευνητική εφαρμογή)
- να απαντήσει σε σημαντικά επιστημονικά ερωτήματα (ερευνητική εφαρμογή) και
- να θεραπεύσει νοσήματα (κλινική εφαρμογή)
Σε ποια Αναπαραγωγικά Κύτταρα και ποια στάδια μπορεί να εφαρμοστεί η Γονιδιακή Τροποποίηση;
- Σπερματοζωάρια
- Ωάρια
- Ωάρια μετά τη γονιμοποίηση και αναπτυσσόμενα έμβρυα
Αυτό μπορεί να προσφέρει πριν τη συνγαμία, δηλαδή όταν είναι ακόμα ορατοί οι προπυρήνες (Maternal to Zygotic Transition), και μετά τη συνγαμία, όταν συζευχθούν οι προπυρήνες (Zygotic Genome Activation), τόσο σε κύτταρα της έσω κυτταρικής μάζας της βλαστοκύστης από όπου προέρχεται ο εμβρυικός δίσκος (εμβρυϊκή στοιβάδα) (ICM), όσο και σε πολυδύναμα κύτταρα (iPSCs & HSPCs), που έχουν προέλθει από σωματικά κύτταρα του αναπαραγωγικού συστήματος.
Η πρώτη επιτυχής ερευνητική εφαρμογή έγινε σε πίθηκο το 2014 με τη στόχευση των γονιδίων Ppar-g και Rag1, που είναι σημαντικά για την ανάπτυξη και τον μεταβολισμό των θηλαστικών. Δύο χρόνια μετά, και αφού άρχισε να αναπτύσσεται
αυτός ο ερευνητικός τομέας, παρουσιάστηκε η πρώτη μεγάλη ανασκόπηση με τίτλο: «Genome engineering through CRISPR/Cas9 technology in the human germline and pluripotent stem cells» στο έγκριτο επιστημονικό περιοδικό Hum Reprod Update. Η μελέτη αυτή διαπίστωσε μεγάλες τεχνικές δυσκολίες και σημαντικά ηθικά ζητήματα που θα έπρεπε να μας αποθαρρύνουν από την ΓΤ στην ανθρώπινη αναπαραγωγή μέχρι να αντιμετωπιστούν.
Η μελέτη κατέληγε επίσης στο ότι ουσιαστικά μια τεχνολογία τροποποίησης, η λεγόμενη CRISPR/Cas9, επικρατούσε σε όλες τις σχετικές μελέτες, αλλά χρειαζόταν βελτιστοποίηση και διαφάνεια των μελετών για να αποκτήσει ευρεία εφαρμογή και διάδοση.
Την επόμενη χρονιά εμφανίστηκε στο προσκήνιο η πρώτη επιτυχής ερευνητική εφαρμογή στον άνθρωπο με τίτλο «Genome editing reveals a role for OCT4 in human embryogenesis». Με αυτή την ιδιαίτερα εξελιγμένη μέθοδο, στοχοποιήθηκε και κατεστάλη αποτελεσματικά ο παράγοντας πολυδυναμίας OCT4 σε διπλοειδείς ανθρώπινους ζυγώτες (γονιμοποιημένα ωάρια) και βρέθηκε ότι η καταστολή του δεν επέτρεπε στα προεμφυτευτικά έμβρυα να φτάσουν στο στάδιο της βλαστοκύστης. Έτσι το 2017 έγινε απολύτως εμφανές ότι η τεχνολογία CRISPR-Cas9 αποτελούσε το ισχυρότερο εργαλείο γενετικής παρέμβασης στα αναπαραγωγικά κύτταρα.
Τα γεγονότα όμως έλαβαν μια μη αναμενόμενη τροπή το 2018 όταν ανακοινώθηκε στον τύπο από συνέδριο, αλλά όχι από έγκριτο επιστημονικό περιοδικό, η πρώτη επιτυχής κλινική εφαρμογή στον άνθρωπο από τον He Jiankui.
Τον Δεκέμβριο του ίδιου έτους ο ανεπίσημος ιστότοπος Gene Editing, Hastings Bioethics Forum, Human Reproduction, Science and Society ανακοίνωσε τη γέννηση δίδυμων κοριτσιών από τον νεαρό Κινέζο He Jiankui μέσω βίντεο στο YouTube. Σημειώνεται ότι ιστότοπος αυτός είναι επισήμως απαγορευμένος στην Κίνα όπου πραγματοποιήθηκε η ΓΤ.
Τρεις ημέρες αργότερα, στο Second International Summit on Human Genome Editing που πραγματοποιήθηκε στο Hong Kong, ο He Jiankui αποκάλυψε ότι ακόμη μια γυναίκα κυοφορούσε ένα γενετικά τροποποιημένο έμβρυο.
Τα πειράματα αυτά σε ανθρώπινα έμβρυα με σκοπό την αναπαραγωγή, κρατήθηκαν μυστικά μέχρι τη γέννηση των πρώτων γενετικά τροποποιημένων διδύμων, κάτι που προφανώς παραβιάζει τις ηθικές και δεοντολογικές νομικές πρόνοιες της Κίνας αλλά και όλων των ανεπτυγμένων χωρών. Το αποτέλεσμα όλων αυτών ήταν η σύλληψη και φυλάκιση του He Jiankui για παράνομη επιστημονική έρευνα και μη ηθικές πρακτικές.
Σε αντίθεση με τα παραπάνω, ο Gianpiero Palermo, Καθηγητής Εμβρυολογίας στο Cornell, γνωστός από τις αρχές της δεκαετίας του 1990 για την συμβολή του στην εισαγωγή της μικρογονιμοποίησης στην κλινική πράξη, χρησιμοποίησε την τεχνολογία CRISPR για να τροποποιήσει το παθολογικό γονίδιο BRCA2 στο σπέρμα ενός άνδρα φορέα για να μην το μεταφέρει στις επόμενες γενιές. Η ερευνητική αυτή εφαρμογή ήταν επιτυχής και ανακοινώθηκε το 2019, χωρίς όμως να προχωρήσει σε διαδικασία ανθρώπινης υποβοηθούμενης αναπαραγωγής.
Πoιες είναι όμως οι προσδοκίες από την διόρθωση του γονιδιώματος; Αφενός υπάρχει σκεπτικισμός για τη διόρθωση του γονιδιώματος, ιδιαίτερα μεταξύ των βιο-ιατρικών επιστημόνων και αυτών που ασχολούνται με την επιστήμη της Ηθικής και αφετέρου υπάρχει ένας βαθμός αποδοχής για τη διόρθωση του γονιδιώματος, κυρίως από τους απλούς πολίτες που εναποθέτουν στην Επιστήμη τη λύση των σημαντικών προβλημάτων.
Μέχρι σήμερα έχει ενεργά ασχοληθεί με το θέμα η διεθνής επιστημονική εταιρεία με τίτλο Human Germline and Heritable Genome Editing (HHGE), η οποία έχει καταγράψει και τις παγκόσμιες τάσεις και απόψεις για το θέμα αυτό.
Τα σημαντικότερα κοινωνικά και ηθικά ζητήματα που εισάγει η ΓΤ στην εξωσωματική χωρίζονται σε δύο κατηγορίες:
Αυτά που απασχολούν τους άμεσα ενδιαφερόμενους, όπως για παράδειγμα, αν τα αναπαραγωγικά κύτταρα θα τροποποιηθούν αποκλειστικά για την ευημερία των μελλοντικών ατόμων, αν η σχετική έρευνα θα αφορά στη βέλτιστη πρακτική και στην ασφάλεια των χειρισμών στην κλινική πράξη και αν η κοινωνιολογική έρευνα εστιάσει στις κοινωνικές συνέπειες και τον στιγματισμό των μελλοντικών ατόμων με γονιδιακή τροποποίηση.
Αυτά που απασχολούν το κοινωνικό σύνολο σχετίζονται ιδιαίτερα με το αν η ΓΤ είναι ηθικά αποδεκτή και εάν βρίσκεται σε συμφωνία με τις αρχές της κοινωνικής δικαιοσύνης και της κοινωνικής ισότητας. Επίσης ενδιαφέρει ο εντοπισμός και η αντιμετώπιση των ενδεχόμενων δυσμενών συνεπειών μέσω συμβουλευτικής. Μεγάλη επίσης αξία για το κοινωνικό σύνολο έχει η διαρκής παρακολούθηση των αποτελεσμάτων της γονιδιακής τροποποίησης και η παρέμβαση υπέρ αυτών που πλήττονται, όπως και η περιοδική ανασκόπηση και αδειοδότηση των διαδικασιών με μορατόριουμ καλών πρακτικών.
Η ΓΤ, για τις μελλοντικές γενιές και γενικά για το ανθρώπινο είδος, εάν εφαρμοστεί στην κλινική πράξη, θα πρέπει να δίνει το δικαίωμα σε όσους έχουν τροποποιημένο γονιδίωμα να απολαμβάνουν τα ίδια ανθρώπινα δικαιώματα με όλους τους άλλους. Επαφίεται στις κυβερνήσεις να αναπτύξουν μια διεθνή σύμβαση που να εξασφαλίζει ότι όσοι έχουν τροποποιημένο γονιδίωμα και οι απόγονοί τους θα πρέπει να απολαμβάνουν τα ίδια ανθρώπινα δικαιώματα με όλους και ελευθερία μετακίνησης, όπου και αν βρίσκονται.
Ο δημόσιος διάλογος για τη ΓΤ πρέπει να ενισχυθεί και να υποστηριχθεί άμεσα τόσο σε εθνικό επίπεδο από Ανεξάρτητη Αρχή η Ανεξάρτητη Επιτροπή, που θα μπορούσε να αναλάβει την προώθηση του δημόσιου διαλόγου για τις δυνατότητες και τις τεχνολογικές εξελίξεις γύρω από τη γονιδιακή τροποποίηση και την παρακολούθηση των τεχνολογικών επιτευγμάτων και των επιπτώσεών τους στην κοινωνία, με στόχο τη δημιουργία εθνικού κανονιστικού πλαισίου.
Σε διεθνές επίπεδο υπάρχει άμεση ανάγκη για ένα Διεθνές Παρατηρητήριο, είτε από το Ευρωπαϊκό Συμβούλιο, είτε από την UNESCO, είτε από τους Οργανισμούς Υπεράσπισης των Ανθρώπινων Δικαιωμάτων, βασισμένο στη Συνθήκη του Oviedo.
Το άρθρο 13 της παραπάνω Συνθήκης, με τίτλο “Interventions on the Human Genome”, είναι ειδικά αφιερωμένο στη ρύθμιση των εφαρμογών της γενετικής μηχανικής στους ανθρώπους αναφέροντας χαρακτηριστικά: «Η ΓΤ επιτρέπεται για προληπτικούς, διαγνωστικούς η θεραπευτικούς λόγους, αλλά όχι για να αλλοιώσει το κληρονομούμενο γονιδίωμα των απογόνων» Άρα, εξαιρούνται οι γενετικές παρεμβάσεις στους γαμέτες και στα έμβρυα.
Η έρευνα επίσης που αφορά στην ΓΤ των εμβρύων (όχι των γαμετών) πρέπει να υπόκειται και στο Άρθρο 18 της Συνθήκης του Oviedo που ρυθμίζει τα θέματα της έρευνας στα έμβρυα in vitro ως εξής : α) Η έρευνα στα έμβρυα in vitro επιτρέπεται με την προϋπόθεση της “αποτελεσματικής προστασίας του εμβρύου” και β) Η δημιουργία εμβρύων για ερευνητικούς σκοπούς απαγορεύεται.
Τα διαρκή ηθικά ζητήματα για τη ΓΤ θα πρέπει να συνοψιστούν στο ότι δεν πρέπει να γίνεται αν δεν οδηγεί σε βελτίωση της υγείας του ατόμου, ενώ η πρόσβαση σε ενδεχόμενα ευεργετικά ιατρικά αποτελέσματα πρέπει να είναι εγγυημένη για όλους τους πολίτες μιας χώρας, μέσω ενδεχόμενης κάλυψης από την Κοινωνική Ασφάλιση και το Εθνικό Σύστημα Υγείας.
Παράλληλα, επειδή τα μέχρι σήμερα δεδομένα δείχνουν ότι ακόμα υπάρχουν ανεπιθύμητα αποτελέσματα της ΓΤ (off-target DNA editing), η ποιότητα των γενετικών παρεμβάσεων πρέπει να γίνεται με κριτήρια (evidence-based) και κανόνες καλής πρακτικής.
Δυστυχώς, οι μέχρι σήμερα θέσεις της αρμόδιας επιστημονικής εταιρείας Human Germline and Heritable Genome Editing (HHGE) μεταξύ 2015-2023 είναι αντιφατικές: το 2015 θεωρούσε την ΓΤ ανεύθυνη, το 2017 ότι πρέπει να επιτραπεί υπό όρους, το 2018 ότι χρειάζεται ενδελεχής έρευνα και το 2023 ότι παραμένει μη- αποδεκτή.
Τέλος, οι δηλώσεις του πρώτου διδάξαντα He Jiankui από τη φυλακή δεν είναι καθόλου εποικοδομητικές, όταν δηλώνει πως η φυλακή δεν κατέβαλε τον ενθουσιασμό του για την ΓΤ σε ανθρώπινα έμβρυα. Επιμένει να θεωρεί τον εαυτό του προφήτη και ισάξιο του Δαρβίνου, να υπόσχεται εκρίζωση της άνοιας στο επίπεδο των εμβρύων και να καταγγέλλει ότι η ηθική και δεοντολογία αναστέλλουν την καινοτομία και την πρόοδο.
Ιωάννης Γεωργίου,
Καθηγητής Ιατρικής Γενετικής Και Υποβοηθούμενης Αναπαραγωγής,
Ιατρικού Τμήματος Πανεπιστήμιου Ιωαννίνων
